2014年05月21日

施焕中教授:结核性胸膜炎的诊断与治疗

  结核病仍然是全球尤其是发展中国家重要的公共卫生问题。据世界卫生组织估计,全世界2012年共有860万新发结核病例,130万人因结核病而死亡。中国是结核病疫情的高发地区,每年1百万新发病例,占全球新发病例的11%。我国1990年和2000年的两次抽样调查结果显示,13个实施了督导短程抗结核治疗的省市结核患病率下降了30%;而全国范围的结核病患病率在这10年间只下降了19%。我国另外的一种严峻形势是,34.2%的新发结核病例和54.5%的复治病例对4种一线抗结核药物(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、及链霉素)中至少一种耐药;其中5.7%的新发结核病例和25.6%的复治病例为耐多药结核病。

  结核性胸膜炎可见于初发结核病,亦可见于复发结核病。约25%的结核病患者以肺外结核病为首发表现,结核性胸膜炎是肺外结核最常见的形式之一,仅次于淋巴结结核。约4%的结核病患者会出现胸腔积液。

  结核分枝杆菌与HIV感染密切相关,使结核病在发达国家中的发病率近年有上升的趋势,并且使发展中国家结核病的负担进一步加重。文献报道HIV/AIDS患者中结核性胸膜炎的发生率为15%~90%不等,外周血CD4+T淋巴细胞计数较高的患者合并结核性胸膜炎更为常见。

  结核性胸膜炎发生时壁层和脏层胸膜干酪样结核病灶的破溃,以及机体对结核杆菌抗原产生的迟发型超敏反应引致胸膜局部炎症,引起胸膜毛细血管通透性增高,伴随壁层胸膜淋巴管回流受阻,胸水产生增加而回流障碍从而导致胸腔积液的形成。结核性胸腔积液富含多种免疫细胞如CD4+T细胞和多种细胞因子如IFN-γ等。

  在临床实践和学术交流中,结核性胸膜炎和结核性胸腔积液基本上属于同义语,两者在一般情况下可以互换使用。

  相对于未成年人或老年人,结核性胸膜炎更好发于免疫功能健全的年轻,男女患病率比为2: 1。与肺结核不一样,结核性胸膜炎通常呈急性起病,约30%的患者在1周内出现症状,70%的患者在1个月内出现症状。最常见的症状为胸膜炎性胸痛、干咳和发热,其它症状包括盗汗、体重下降、乏力、以及与胸水量相关的不同程度的呼吸困难。

  HIV阳性的结核性胸膜炎患者病程更长,胸痛发生率更低;症状和体征,诸如发热、盗汗、乏力、腹泻、肝脾大和淋巴结受累等更为常见。胸水结核杆菌培养和涂片抗酸杆菌的阳性率更高;当外周血CD4+T细胞计数0.10 × 109/L时,约50%的患者胸水涂片抗酸染色为阳性。

  部分未经治疗的结核性胸腔积液可自行吸收,但患者后期常会继发活动性结核病。初始胸水量、胸膜增厚程度与后续继发活动性结核病与否无关。胸水结核杆菌培养阳性和阴性的患者其后继发活动性结核病的发生率相近,前者为60%,后者为65%。这些资料提示结核性胸膜炎患者的及时诊断与治疗是十分必要性的。

  首先强调,确定结核性胸膜炎诊断的“金标准”是在痰、胸水或胸膜活检组织标本中检测到抗酸杆菌或培养出结核杆菌;或在胸膜组织标本中观察到伴有干酪性坏死的肉芽肿组织,并除外其他可以引起肉芽肿的疾病。

  结核性胸膜炎患者的胸片通常显示少量到中等量的单侧胸腔积液,一般不超过单侧胸腔的2/3。胸水量0.3~0.5L时,X线胸片仅见肋膈角变钝;更多的积液显示有向外侧、向上的弧形上缘的积液影;大量积液时整个患侧,并可将纵隔推向健侧。

  超声检查可发现不同长度的纤维蛋白条带、可移动的微小分隔、包裹性胸腔积液、胸膜肥厚以及偶尔出现的胸膜结节,这些发现均有助于诊断结核性胸膜炎。需要指出的是,超声在结核性胸腔积液管理中最大的价值在于为胸腔穿刺或胸膜活检提供定位或引导。

  CT有助于发现少量的结核性胸腔积液,有助于判断是否伴有纵隔淋巴结受累,并能对潜在的肺实质病变进行评估。CT扫描可以发现结核性胸膜炎患者中有86%合并有肺实质病变,其中37%显示有活动性肺结核。另外,CT还可以发现结核性胸膜炎的并发症,例如:胸膜肥厚、钙化、局限性渗出、脓胸、及支气管胸膜瘘等情况。

  进行胸腔穿刺无绝对禁忌证,相对禁忌证包括胸水量过少(单侧卧位胸水平面距离胸壁1 cm)、出血倾向、正在接受抗凝治疗和机械通气等。胸腔穿刺术的主要并发症包括胸膜反应、气胸、出血、感染及脾脏或肝脏刺伤等。

  1. 胸水常规和生化检查:检测项目包括有核细胞计数和分类、pH值、总蛋白、葡萄糖、乳酸脱氢酶浓度等。

  典型的结核性胸腔积液为草,或微混,少数情况下可为血性外观,性质通常为渗出液。起病2周内胸水细胞以中性粒细胞为主,此后演变为以淋巴细胞为主,其比例一般50%,部分患者甚至90%。除非患者合并气胸或胸穿后合并胸腔出血,胸水中嗜酸粒细胞含量10%时不支持结核性胸膜炎的诊断。胸膜间皮细胞比例一般5%,但感染HIV的患者结核性胸腔积液可见到大量的间皮细胞。pH值通常在7.30~7.40,蛋白含量常50 g/L,葡萄糖浓度通常与血糖水平相近(3.33 mmol/L)。

  2. 腺苷脱氨酶(ADA):ADA是一种主要的T细胞生物酶,催化腺苷和脱氧腺苷分别为次黄嘌呤核苷和脱氧次黄嘌呤核苷。胸水ADA检测不但成本低、方便快捷,其测定诊断结核性胸膜炎的效率相当高,其度、度、阳性似然比、阴性似然比、和及诊断优势比及其相应的95%可信区间分别为0.92(0.90~0.93)、0.90(0.89~0.91)、9.03(7.19~11.35)、0.10(0.07~0.14)、及110.08(69.96~173.20)。合并HIV感染的患者,即使CD4+T细胞计数非常低,其胸水ADA水平仍然升高。目前的胸水ADA诊断界值为40U/L。ADA浓度越高,罹患结核性胸膜炎的可能性越大,反之亦然。

  除结核病外,脓胸也可引起胸水ADA升高。大约2/3的脓胸和1/3的肺炎旁积液患者胸水ADA可大于40U/L。但二者胸水中以中性粒细胞浸润为主,且其临床表现不同于结核性胸膜炎,鉴别诊断并不困难。

  ADA有两种同工酶ADA1和ADA2。ADA1见于所有细胞中,其活性在淋巴细胞和单核细胞中最高;ADA2则仅见于单核/巨噬细胞。研究发现,ADA2同工酶是引起胸水总ADA活性升高的主要因素,而在非结核性胸腔积液(如脓胸或某些恶性肿瘤)中则以ADA1同工酶升高为主。虽然检测ADA1/总ADA的比值(0.42)可轻度提高ADA诊断结核性胸膜炎的度和度,目前认为绝大部分病例并不需要进行ADA同工酶的分离鉴定。

  3. IFN-γ:IFN-γ是由活化Th1细胞分泌的一种细胞因子,可增强巨噬细胞杀伤结核杆菌的活性。大量的研究表明,结核性胸腔积液中IFN-γ的浓度显著高于其他原因引起的胸腔积液,荟萃分析进一步,胸水中IFN-γ测定诊断结核性胸膜炎的效率相当高,其度、度、阳性似然比、阴性似然比、和诊断优势比及其相应的95%可信区间分别为0.89(0.87~0.91)、0.97(0.96~0.98)、23.45(17.31~31.78)、0.11(0.07~0.16)、及272.7(147.5~504.2)。由于各研究之间采用的检测方法不同,因此无法得出IFN-γ的诊断界值。由于测定IFN-γ浓度成本较高、方便较繁琐,临床更倾向于测定ADA浓度以帮助诊断结核性胸膜炎。

  4. IL-27:结核性胸腔积液中IL-27的浓度显著高于其他原因引起的胸腔积液。胸膜腔中的CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞和间皮细胞均是IL-27的细胞来源。当IL-27的临界值设为1000ng/L时,IL-27诊断结核性胸膜炎的度为92.7%,度为99.1%。因此,IL-27是鉴别诊断结核性胸膜炎良好的指标。

  5. ADA、IFN-γ和IL-27的联合测定:关于IL-27、IFN-γ和ADA单一指标或联合检测诊断效能的研究结果显示,IL-27是3种鉴别诊断结核性胸膜炎的指标中最可靠的一种,联合运用IL-27、IFN-γ、和/或ADA则进一步提高其诊断效能。

  6. IFN-γ试验:IFN-γ试验是一项基于T细胞功能的体外检测方法,以结核性抗原刺激外周血或胸水中致敏T细胞,然后检测可溶性IFN-γ浓度或分泌IFN-γ的性T细胞的数量。IFN-γ试验在结核病的诊断效率和评价治疗效果方面与结核素皮肤试验大致相当,仅在某些情况下前者略优于后者。研究表明,IFN-γ试验诊断结核性胸膜炎的度、度、阳性预测值和阴性预测值、分别为75%,82%, 0.85和0.70。可见,采用胸水IFN-γ试验诊断结核性胸膜炎,大约20%的非结核患者将被误诊而接受抗结核治疗,而约25%的患者则将被漏诊。因此,目前尚无表明IFN-γ试验能有效地用于诊断结核性胸膜炎。

  应该注意到,关于IFN-γ试验质量较高的研究论文几乎都是来自发达国家的临床研究报告,这些国家的结核负担低,研究结果肯定与我国的实际情况有很大的差异。在我国,卡介苗的接种在乡村和城市都相当普遍;更重要的是,无论是潜伏结核感染还是活动性结核病尤其是肺结核的患病率都很高。理论上,IFN-γ试验诊断潜伏结核感染的度将大大低于发达国家的水平。实际上,世界卫生组织专家组基于现有的明确指出,在中低收入国家不能以IFN-γ试验代替常规的微生物诊断方法用于肺结核和肺外结核的诊断。

  7. 核酸扩增检测:核酸扩增检测通过核酸探针对结核杆菌的性核酸序列进行扩增,可在数小时内得到检测结果。两项系统回顾和荟萃分析结果,胸水核酸扩增检测虽然性较高,但性低且不稳定。核酸扩增检测性低可能是因为胸水中存在剂,或因分枝杆菌为胞内寄生菌。目前,采用核酸扩增检测诊断结核性胸膜炎仍局限用于临床研究。

  8. 胸水找抗酸杆菌和结核杆菌培养:对于免疫功能健全的结核性胸膜炎患者,除了结核性脓胸之外,不推荐常规进行胸水凃片找抗酸杆菌,因为阳性率极低。对于免疫功能的患者推荐此项检查,已知HIV阳性结核性胸膜炎患者的胸水涂片分支杆菌阳性率接近20%。

  对所有诊断未明胸腔积液的患者推荐行胸水结核杆菌培养,免疫功能健全的病例培养阳性率40%。采用床边胸水接种及应用液体培养基或BACTEC系统可以提高结核杆菌培养的阳性率。另外,使用放射性结核杆菌培养系统的检出时间要比常规方法快得多,由33天缩短至18天。

  行闭式胸膜活检术对胸膜组织进行组织学检查可发现肉芽肿,并不一定需要检出干酪样坏死或找到抗酸杆菌。虽然包括真菌性疾病、结节病、类风湿性胸膜炎在内的其他疾病也可能出现肉芽肿性胸膜炎,但95%以上出现肉芽肿性胸膜炎的患者为结核所致。另一方面,其他原因所导致的胸膜肉芽肿性病变结合临床资料及相关的检查结果很容易做出诊断。即使活检未见肉芽肿,也需要对标本进行抗酸染色和结核杆菌培养以提高检查的阳性率。

  在超声或CT引导下进行闭式胸膜活检术,因为这样可以明显提高阳性率。有研究显示,至少活检6块壁层胸膜组织以获得具有代表性的标本。

  闭式胸膜活检术的禁忌证包括出血倾向、正在接受抗凝治疗、胸壁感染及患者不配合等。主要并发症有气胸、血胸和胸膜反应等。气胸常常是由于活检时空气经穿刺针进入胸腔所致,患者无特别不适,一般无需处理。

  内科胸腔镜检查术主要用于不明原因渗出性胸腔积液的鉴别诊断。与外科胸腔镜检查相比,内科胸腔镜检查具有某些优势,如只需要进行局部麻醉或镇静,可对胸壁、膈膜、纵隔、心包膜及肺脏的病灶进行活检,比外科胸腔镜检查创伤性小且价格便宜等。

  内科胸腔镜术由于具有对胸膜腔内异常改变具有良好的可视性,因为对结核性胸膜炎的诊断效率明显大大高于闭式胸膜活检术,尤其适用于病灶呈斑片状分布者。实际上,胸腔镜术的诊断率几达100%。

  内科胸腔镜检查出现假阴性结果的原因包括活检组织块太小或未能活检至病变组织,这主要取决于操作者的经验。此外,胸腔内出现组织粘连导致胸腔镜无法至达结核病变部位,也会内科胸腔镜的应用。

  外科活检术可采用胸腔镜或开胸两种方式。外科胸腔镜活检术通常要求麻醉和双腔气管插管,由于术中单侧肺通气,因此外科胸腔镜的可视范围比内科胸腔镜广阔,可同时进行诊断与治疗操作。患者不能耐受单肺通气是外科胸腔镜活检术的禁忌证,此时应考虑开胸活检术。胸腔有粘连时进行胸腔镜检查有一定的风险,操作时应格外注意。术前X线检查或胸腔超声检查发现明显的胸膜粘连则应行开胸活检术。

  1. 结核菌素试验:对于结核病低发(或未接种结核疫苗)的地区,结核菌素试验结果阳性是诊断结核性胸膜炎的有力,但仍有1/3的结核性胸膜炎患者结核菌素试验阴性。原因在于:(1)免疫状态或严重营养不良;(2)新近感染时间短于6周;(3)外周血性T细胞被循环中的单核细胞所;(4)胸膜腔中T细胞的纯化蛋白衍化物被螯合。待免疫功能恢复正常或新近感染6~8周后复查结核菌素试验,结果几乎全转变为阳性。

  2. 痰找抗酸杆菌和结核杆菌培养:传统观点认为不伴有肺部病灶的结核性胸膜炎痰检应为阴性,且不具有传染性。但有研究显示痰结核杆菌培养的1次阳性率就已非常高(52%),痰涂片抗酸杆菌阳性率为12%。即使是X线胸片正常的结核性胸膜炎患者,其痰培养的阳性率仍可达55%。因此,对于那些医疗条件较差、无法进行诸如胸膜活检在内的侵入性诊断操作的地区来说,应重视痰的获取和检查。

  3. 支气管镜检查术:当胸腔积液患者出现咳嗽、咳痰、咯血等症状,或者X线胸片或CT发现肺内存在浸润肺内存在浸润致密影、空洞、肺膨胀不全、支气管黏膜病变等时应行支气管镜检查术。上述患者高度怀疑为结核性胸膜炎,而胸水及痰标本检测抗酸杆菌或者结核杆菌培养阴性时,尤应行支气管镜检查术。

  在部分病例,结核性胸膜炎属于自限性疾病,不经任何治疗胸水也可自行吸收,但此部分病例中的半数以上其后将会发展成为其他部位的活动性结核病。结核性胸膜炎的治疗主要有3个目标:(1)预防继发活动性结核;(2)缓解症状;(3)预防胸膜纤维化的发生。

  对所有肺结核和肺外结核病的推荐抗结核治疗方案如下:初治结核6个月的治疗方案应当包括2个月的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合治疗。除非耐药可能性极低,乙胺丁醇应当在取得药敏试验结果后加入初治方案。治疗的巩固期为异烟肼和利福平联合治疗4个月。如果病原体对异烟肼利福平都,也可采用二者联合应用9个月的治疗方案。

  上述推荐方案对于单纯结核性胸膜炎治疗强度可能过大,因为造成患者的病理生理学异常的部分原因是超敏反应,而其结核杆菌负荷量较低。Canete及其同事采用异烟肼5mg/kg联合利福平10mg/kg方案对130例患者进行为期6个月的治疗,无1例治疗失败。Dutt等采用异烟肼300mg/d联合利福平600mg/d治疗198例患者1个月,并以900mg异烟肼加600mg利福平每周2次治疗5个月,全部病例中只有1例治疗失败。

  经过治疗,绝大多数结核性胸膜炎患者症状逐渐缓解,影像学异常也逐渐好转。2周内即可退热,但发热时间也可长达2个月。如果在抗结核治疗同时对患者进行治疗性胸膜穿刺,大部分患者可在5天内热退。胸水完全吸收的平均时间约6周,但也可长达12周。如果患者痰结核杆菌为阴性,则无需要求患者卧床休息和隔离。

  大约50%的患者可能在初治后6~12个月左右出现一定程度的胸膜增厚。胸水中葡萄糖水平低、乳酸脱氢酶水平高、或细胞因子水平高的患者发生胸膜增厚的可能性较大;存在包裹性胸腔积液的患者继发胸膜增厚的概率更高。

  少数患者在开始抗结核治疗后胸水可能会异常增加,这一异常反应可能是由异烟肼引起的狼疮性胸膜炎所致。

  胸腔穿刺术不仅有助于诊断,且可解除心肺及血管受压,缓解呼吸困难症状,防止纤维蛋白沉着与胸膜增厚,有助于使被的肺迅速复张,使肺功能免受损害,还能减轻结核中毒症状。少量胸水一般不必抽液或仅作诊断性穿刺术,大量胸水者每周抽液2~3次,直至胸水完全吸收。值得注意的是,彻底引流胸水并不能减少胸膜增厚的发生率。

  每次抽液量不应超过1000ml,过快、过多抽液可使胸腔压力骤降,容易发生肺水肿或循环障碍。此种由抽胸水后迅速产生的肺复张后肺水肿,表现为剧烈咳嗽、气促、咳大量泡沫状痰,双肺满布浊湿啰音,PaO2下降,X线胸片显示肺水肿征。此时应立即吸氧,酌情应用糖皮质激素(简称激素)及利尿剂,控制入水量,严密监测病情与酸碱平衡。

  胸腔穿刺术操作过程中若发生表现为头晕、冷汗、心悸、面色苍白、脉细、四肢发凉的“胸膜反应”时,应立即停止抽液,使患者平卧,必要时皮下注射0.1%肾上腺素0.5ml,密切观察病情,注意血压,防止休克。

  一项研究对61例接受抗结核药物治疗的结核性胸膜炎患者进行胸腔穿刺术作用的评估,尽管缓解呼吸困难的时间由8天缩短至4天,但胸膜肥厚,发热或其他症状缓解情况没有任何差别。目前推荐除了抗结核治疗,只有在症状严重时才对中等或大量胸水进行反复抽吸或引流。

  理论上说,利用激素的抗炎症作用可以减轻胸膜炎症,降低胸膜血管通透性,减少胸水生成,防止胸膜粘连和增厚,但是,随机对照试验结果并不支持这样的说法。临床研究表明,结核性胸膜炎患者口服激素后发热、胸痛、呼吸困难等临床症状在早期虽然得到缓解,残留胸水量在疗程结束时也有较快减少的趋势,但随访并没有发现其在防止胸膜增厚或粘连方面具有治疗效果。实验组与对照组相比较,肺功能在疗程结束后也基本一样。总之,现在没有足够的证明激素的应用对结核性胸膜炎的治疗有效。

  关于治疗结核性胸膜炎时激素的应用推荐如下:如果患者症状较重,推荐进行治疗性胸穿;如果患者在治疗性胸穿后持续存在严重的症状,如高热、剧烈胸膜炎性胸痛等,推荐隔日应用80mg强的松,至急性症状缓解则迅速减量停用。

  胸腔内注射纤维蛋白溶解剂是通过降解胸膜腔中的纤维蛋白,从而降低结核性胸腔积液的黏稠度,清除胸膜粘连及分隔,避免或减少多房性包裹性胸腔积液形成。与用药不同,胸腔内注射纤维蛋白溶解剂极少出现免疫介导的不良反应或出血倾向等并发症。对多房性胸腔积液、单纯引流效果不佳的患者,推荐胸腔内注射纤维蛋白溶解剂如尿激酶、链激酶等改善胸水引流,减轻胸膜粘连。

  对包裹性胸腔积液患者采用纤维蛋白溶解疗法或可降低其胸膜增厚的程度。Kwak等将43例包裹性结核性胸膜炎患者随机两组,一组只给予抗结核药物治疗,另一组引流量50 mL/d之后在常规抗结核治疗的基础上每天通过胸腔引流管注入100000单位的尿激酶。结果显示,尿激酶组胸膜厚度平均为0.46cm而对照组为1.86cm。

  1. 合并HIV感染的结核性胸膜炎:合并HIV感染的结核性胸膜炎患者,其治疗原则与无HIV感染患者相同,但需密切关注利福平和抗逆病毒药物之间的相互作用。利福平具有潜在的细胞色素酶P450作用,应当避免与蛋白酶剂,以及除依法韦仑外的大部分非核酸逆酶剂联用,或将利福平改为相当剂量的利福布丁。尽管如此,当选择抗逆病毒药物中包含依法韦仑和两种核酸酶剂(如替诺福韦和恩曲他滨)时,仍可选择含利福平的治疗方案(表1)。

  有1/3合并HIV感染的患者,在同时接受抗结核治疗和抗逆病毒治疗后会因免疫重建炎性综合症而出现临床症状的恶化,如原有胸水量增加等。因此,除非患者存在免疫(CD4+T细胞0.10 × 109/L),则应以在抗结核至少2个月后开始抗逆病毒治疗为宜。

  有观点认为激素的应用有可能增加了HIV-阳性患者发生机会染的可能;也有相反的观点认为,应用激素淋巴细胞活化及病毒复制可减缓HIV疾病的进展。因为激素不能延长期并有可能增加Kaposi肉瘤的发生风险,因此目前尚不推荐给予合并HIV感染的结核性胸膜炎患者激素治疗。

  2. 结核性脓胸:结核性脓胸表现为胸膜腔异常的慢性活动性结核感染,常可出现粘稠的纤维素膜样脓液和钙化,抗酸杆菌染色和培养通常为阳性,抗结核药难以在脓腔内达到有效浓度,常需要采用外科胸腔引流治疗。结核性脓胸分为渗出期、纤维素期、机化期。机化期胸膜有纤维板形成,多造成患侧胸廓塌陷、肺膨胀受限等并发症,需要开胸行胸膜纤维板剥脱术或胸廓成形术等外科手术治疗。